0 引言

随着社会的发展进步，糖尿病的患病率正逐年上升，据国际糖尿病联合会(IDF)研究发现，截至2017 年全球大约4.51亿糖尿病患者。2017 年约有500 万人（20 至99 岁）死于糖尿病。持续的高血糖水平会造成心血管、视网膜、肾脏和神经等各种并发症[4]。

1 Vit D 理化性质

VitD 是一种类固醇激素和脂溶性维生素，主要通过紫外线照射皮肤后合成和饮食获取，然后在循环中与维生素D 结合蛋白结合运输至肝脏，在肝微粒体中维生素 D-25-羟化酶的作用下生成25-（OH）D3，然后再与血浆中α 球蛋白结合运输至肾脏，25-（OH）-D3 在肾小管线粒体中经1-α 羟化酶的作用下再次羟化成具有生物活性的1，25-（OH）2D3，最后再与维生素D 受体（VDR）结合发挥其生物学功能[5]。

2 Vit D 与DKD 的相关研究

2.1 Vit D可改善胰岛素抵抗

众所周知，Ι 型糖尿病主要是由于胰岛β 细胞严重破坏、胰岛素绝对不足所导致，2 型糖尿病是由于胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗所导致的血糖升高。研究发现维生素D 的缺乏可能与胰岛素减少及胰岛素抵抗相关，维生素D 缺乏与炎症标志物增加有关，维生素D 的缺乏和胰岛素抵抗可能通过炎症发展[6]。维生素D 可以刺激胰岛素受体的基因表达,对胰岛素有调节和增强的影响[7]。Riachy 等[8-9]研究证实维生素D 可通过诱导A20 蛋白和下调fas 受体在mRNA 和蛋白水平上使人胰岛细胞免受细胞因子诱导的凋亡。Anand[10]等研究发现Vit D 可通过与胰腺β 细胞的维生素D 受体结合来调节胰岛素的分泌，从而改善胰岛素抵抗。

2.2 Vit D抑制肾脏的纤维化

糖尿病导致的肾脏疾病，主要累及肾小球、肾间质、肾血管、肾小管等，肾小管损伤主要累及小管间质纤维化。研究表明[11]糖尿病肾病患者中转化生长因子(TGF-β)上调是肾脏致纤维化因子。实验表明血清1,25(OH)2D3 水平的升高可抑制TGF-β/Smad3 信号通路传导减少TGF-β 的表达，进而减轻小鼠的肾小管间质纤维化[12-13]。杨烨[14]等研究表明TGF-β 的表达与DKD 的病变严重程度相关，骨化三醇通过降低TGF-β 的表达，对DKD 有保护作用。

2.3 Vit D抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）

RAAS 系统的激活是DKD 发生发展的重要机制，Deng X等[15]研究表明维生素D 通过抑制肾素,减少氧化应激和增加肾脏抗氧化能力。Vit D 是RAAS 系统的负性调节因子，Vit D 水平与血浆肾素及血管紧张素II 浓度呈负相关[16]。Vit D 具有抑制肾素生物合成的功能,维生素D 受体(VDR)敲除小鼠肾脏中肾素表达明显上调，VDR 的破坏将导致RAAS系统的过度刺激[17]。Vit D 与VDR 的结合阻断CRP 结合蛋白（CBP）在肾素上的作用，进而阻止肾素的转录，抑制RAAS系统[18]。张欣等[19]分析活性Vit D 可通过干扰环磷酸腺酐(cAMP)信号通路抑制肾素的基因翻译,Vit D 缺乏可刺激正常小鼠的肾素合增多，给与补充Vit D 后得到纠正。

2.4 Vit D抑制肾脏系膜增殖

DKD 在肾小球的损伤主要是肾基底膜增厚，进而发展为肾基底膜硬化，最终发展成为终末期肾脏病。已经证实Vit D可抑制肾脏ɑ-平滑肌肌动蛋白和I 型胶原蛋白的，进而改善肾小球的损伤[20]。研究发现[21]当机体处于高血糖状态时，会导致肾小球系膜细胞增殖、肾小球的肥大及细胞外基质过度生成，也会增加 MCP-1 的表达增加，进而损害肾脏，而Vit D 可抑制 Th1 的炎症反应，减少TNF-α、IL-6、IL-2、IL-8、MCP-1 的表达，减慢肾小球硬化，减缓DKD 的发生发展。

2.5 Vit D可保护肾脏足细胞

足细胞是肾小球基底膜上的固有细胞，保护肾小球滤过功能，足细胞损伤会导致肾小球滤过功能障碍，从而导致肾脏疾病的发生。周奕娟等[22]研究发现Vit D 可以减少蛋白尿产生及肾脏足细胞的损伤，补充VitD 制剂可以抑制足细胞中瞬时受体电位通道 C6 的表达，使足细胞趋于正常。蛋白尿患者肾小球滤过屏障中的硫酸乙酰肝素(HS)减少，Vit D 通过抑制足细胞中肝素酶的表达来实现对蛋白尿的保护作用的[23]。

2.6 Vit D抗氧化应激作用

活性氧（ROS）主要维持机体的氧化还原稳态，当机体受到高糖刺激后，产生过多的ROS 可通过多种途径引起肾脏损伤。研究发现给DKD 大鼠补充骨化三醇后可增加肾脏抗氧化剂的mRNA 表达，表明VitD 可以减少氧化应激和改善肾脏损伤[24]。UCP2 是线粒体上的转运蛋白，可负性调节ROS 的生成，ROS 增高的同时UCP2 mRNA 及蛋白表达水平均也显著上调，而应用活性VitD 后，ROS 水平下调及UCP2 mRNA及蛋白水平均下降[25]。